芝麻不开门-谈抑制人类免疫缺陷病毒侵细胞的策略(Human


因为爱滋病对人类的威胁,使得全球将近1%人口的健康受到「人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)」的影响,故高中课程无论是在生物多样性中微生物的单元、免疫系统的教学或是健康与护理的内容中,对于HIV 病毒的构造、生活史或传播方法已有相当广泛的介绍,HIV 病毒应该称得上是所有高中生最暸解的病原体之一。事实上,複製HIV 病毒是一个精密複杂的过程,每个步骤都有发展出对抗病毒药物的潜能,例如常聴到的三合一「鸡尾酒疗法」或称「高效能抗病毒药物治疗法 (highly active antiretroviral therapy; HAART)」,就是将蛋白酶抑制剂、核苷类反转录酶抑制剂及非核苷类反转录酶抑制剂三类药物组合使用,达成抑制HIV 病毒在细胞内複製的目的。但因HIV 病毒容易突变产生抗药性,也使得免疫系统无法辨识或是摧毁它,故许多学者选择了蛋白酶和反转录酶以外的研究方向。本文是以HIV生活史中的「感染」过程为主题,同时简介一些抑制HIV入侵细胞的药物设计策略。

首先先複习并更深入了解HIV病毒的结构(图1):HIV病毒的外套膜係源自寄主细胞膜,由双层磷脂质分子组成。在病毒外套膜上镶嵌着许多由病毒基因主导产生,且经由寄主细胞高基氏体修饰製造的醣蛋白(glycoprotein) 。这些複杂蛋白质包括两个部份,柄部为镶嵌于外套膜上的跨膜蛋白gp 41(意即分子量为41 kD的醣蛋白),柄部顶端连接暴露于套膜外面的gp 120蛋白,两者与HIV的感染过程关係密切。病毒核心是由壳粒蛋白包覆着二条相同的单股正义RNA(sense RNA)和三种酶,其中RNA负责传递遗传讯息,酶则为病毒进行複製所需的工具,包括反转录酶(reverse transcriptase)、整合酶(integrase)和蛋白酶(protease)。

HIV入侵的第一步是感染适合的宿主细胞-细胞膜上具CD4分子的细胞(CD是cluster of differentiation的缩写,为细胞膜上分群标记的蛋白质),包括辅助性T淋巴球(Th)、巨噬细胞或树突细胞等都是其侵犯对象。宿主细胞除了需具备主要受体标誌CD4外,HIV还需要细胞膜上趋化因子CCR5或趋化因子CXCR4的受体作为它的辅助受体。能辨识CCR5受体的病毒株感染对象为巨噬细胞或Th,辨识CXCR4受体的病毒株感染对象主要为Th。

HIV感染的过程是gp 120与细胞膜CD4结合后,再由gp 41协助使病毒穿入细胞内,全程可分为三个阶段(参见动画内容):
1.当HIV接近标的细胞时,套膜外gp 120蛋白会和宿主细胞的CD4受体结合,此阶段为附着。
2.接着,gp 120蛋白的结构发生改变,使其可以连接辅助受体CCR5或CXCR4。在与辅助受体结合的过程中,gp 120的构形产生了改变,并离开细胞表面。此构形改变允许跨膜蛋白gp 41展开,并将其亲脂端插入宿主细胞的细胞膜内。然后,展开后的跨膜蛋白gp 41重新摺叠,缩短了与宿主细胞的距离。
3.病毒外套膜与宿主细胞膜融合,病毒核心得以进入细胞内。

科学家们于是根据HIV感染的过程,发展出以下三种策略,以期阻挡HIV 病毒找到进门的钥匙,降低HIV 病毒对患者的伤害。
1.附着抑制剂-许多学者是以gp120 醣蛋白作为药物设计的对象,希望找出长期、广效且中性的抗体,有效地攻击gp120抗原决定部位(epitope)结构,并且得以藉此成为疫苗作用的目标。国内则有何大一博士等学者共同研发抗爱滋病药物TNX-355,这是一种能与CD4分子结合的单株抗体,可有效阻止HIV吸附到宿主细胞。
2.辅助受体抑制剂-通过阻止HIV与在宿主细胞表面的辅助受体CCR5和CXCR4结合而发挥效能。
3.融合抑制剂-阻止HIV与细胞膜融合,以此阻止HIV感染细胞。例如有科学家着眼于感染过程中gp 41分子内两段亲脂端会互相结合,所以以人工合成其中一段肽链,在病毒与细胞膜融合时,此肽链可挡在病毒gp 41 的两个融合段间,抑制病毒的感染,即将上市的T20 便是一种可抑制HIV 病毒和巨噬细胞融合的新型药物。

芝麻不开门-谈抑制人类免疫缺陷病毒侵细胞的策略(Human
【想一想】
有鉴于爱滋病对人类健康的威胁和社会的影响, 二位HIV病毒的发现学者们于2008年获得了生理医学诺贝尔奖的肯定。同期另一位获奬学者则是研究人类乳突病毒(human papilloma virus, HPV)。据估计,全世界超过5%的癌症与HPV 病毒有关,其中包括女性第二常见的癌症-子宫颈癌。以发展历史而言,这两种病原体都是在八十年代初期就被确认,目前业已发展出以HPV表面抗原作成的疫苗(国内于2006年核准使用),但HIV疫苗仍停留在只闻楼梯响的阶段,请试由两种病毒的构造推论其可能原因?

【参考资料】
1.Youtube上有关HIV感染细胞的动画
http://www.youtube.com/watch?v=v5LGqi-8eZg&feature=related
2. 2008年诺贝尔生理学或医学奖新闻发布稿译文 国家卫生研究院电子报 第 277 期 http://www.nhri.org.tw/nhri6/enews.php
3.生命科学线上有关HIV生活史的介绍
http://blog.lifescienceonline.net/2008/07/hiv.html
4.黄荣棋、潘震泽译 对抗病毒的四大方法 科学人(16):52-60 , 2003

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